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Oncologia

CANCRO E CANNABIS : ruolo delle Terapie integrate


Il cancro è una malattia sempre esistita, come testimoniano i reperti archeologici,. ma può essere considerato l’epidemia dei nostri giorni perché è strettamente legato alle trasformazioni che l’ambiente ha subito negli ultimi 50 anni e che influiscono in maniera epigenetica sulle predisposizioni personali.. È per tale ragione che quella che dovrebbe essere una patologia della terza età, legata prevalentemente alle mutazioni che si accumulano nel DNA con gli anni, si sta diffondendo anche tra le persone più giovani. 
Per il momento sono la chemioterapia, la radioterapia e l’intervento chirurgico a dominare il panorama delle terapie contro il tumore, insieme ai farmaci biologici ed agli immunoterapici,  impiegati sempre più spesso sulla base delle caratteristiche biologiche espresse dal tumore.
Le esperienze dei medici che conoscono e praticano l’ Oncologia Integrata ci insegnano che queste terapie sono più efficaci e meglio sopportate quando vengono integrate da un’alimentazione adeguata, in grado di controllare l’introito dei fattori di crescita e di incrementare la disintossicazione e se accompagnate da cure complementari, la cui efficacia è documentata .
Anche il ruolo dei rimedi fitoterapici, tra i quali la cannabis in affiancamento alle terapie tradizionali,è documentato da pubblicazioni scientifiche, che ne dimostrano il meccanismo di azione e il profilo di sicurezza.
L’esperienza permette di affermare che il trattamento complementare vada iniziato il prima possibile per beneficiare del suo effetto sinergico.
La ricerca di A. Molassiotis (Annals of Oncology, 2005), condotta in 14 paesi dell’Unione Europea, riporta che dal 15% al 73% dei malati di tumore utilizza le medicine complementari , con una media di circa il 36%: le più diffuse sono la fitoterapia, seguita da integrazione nutrizionale e omeopatia. Esperienze di integrazione delle terapie e tecniche complementari in oncologia sono in corso da anni in centri internazionali d’eccellenza come il MD Anderson Cancer Center di Houston e il Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York.
Lo scopo delle terapie complementari é quello di mantenere una buona qualità della vita e prolungarne l’aspettativa, di prolungare il periodo libero da malattia, di ritardare o impedire le recidive e l’insorgenza di metastasi; trasformare quindi il cancro in una malattia cronica, che può continuare ad essere curata dai farmaci che man mano la ricerca mette a disposizione. Le sostanze e le piante utilizzate potrebbero essere un ottimo ausilio non solo per ridurre gli effetti collaterali dei trattamenti antiblastici, ma anche per potenziare i loro effetti in maniera sinergica ,come evidenziato dalle sempre più numerose pubblicazioni.


ATTIVITÀ DELLA CANNABIS IN ONCOLOGIA


Tra i fitoterapici studiati per il loro ruolo potenziale in oncologia, la cannabis occupa un posto di prestigio, supportata da una bibliografia sostanziosa.
La cannabis è stata utilizzata in medicina per migliaia di anni prima di essere considerata illegale.
I cannabinoidi e probabilmente anche i terpeni imitano gli effetti dei cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi), attivando specifici recettori , trai quali i più conosciuti sono i CB1 e i CB2, ma anche i recettori TRPs, i recettori “orfani” GPR55, GPR18, GPR3,GPR6, i recettori nucleari PPARS , presenti su tutte le cellule dell’ organismo.
Gli studi dimostrano che il fitocomplesso sia più attivo dei singoli cannabinoidi isolati e che l’attività non è legata solo ai cannabinoidi più famosi, ma è l’espressione della sinergia tra tutti i componenti chimici della pianta, terpeni, flavonoidi e cannabinoidi meno conosciuti come CBG e la cannabigerovarina CBGV ( effetto entourage) .[1]  [2]  [3]
La cannabis, in oncologia, viene utilizzata per il controllo dei sintomi più resistenti ai farmaci tradizionali, come il dolore non responsivo agli oppioidi, la nausea e il vomito che non rispondono ai comuni antiemetici; ha la proprietà di stimolare una risposta positiva da parte del sistema immunitario ed ha effetti antitumorali diretti.
Il controllo degli effetti collaterali delle terapie oncologiche (nausea, vomito, dolore, inappetenza) e’ di fondamentale importanza perchè permette di prevenire la cachessia neoplastica e portare a conclusione, nei tempi stabiliti, i programmi di cura, da cui dipendono i risultati [4] 
La stessa Food and Drug Administration statunitense ha riconosciuto agli estratti efficaci nel contrastare i disturbi legati al cancro e agli effetti collaterali delle chemioterapie e riconosce le loro proprietà antidolorifiche, antinfiammatorie, antinausea e di controllo dell’inappetenza.
Da anni la ricerca ha riconosciuto anche la capacità antitumorale dei cannabinodi e sta contribuendo a chiarire quali siano i meccanismi implicati nella sua complessa attività anti-tumorigena. Gli studi , in vitro e in vivo, su modelli animali di cancro umano e sull’uomo, hanno permesso l’individuazione degli indicatori molecolari delle pathway che riconducono all’arresto del ciclo cellulare, all’ apoptosi, all’ autofagia, alla neoangiogenesii e alla metastatizzazione, in cellule di vari tumori umani come glioma, linfoma, mammella, polmone, pancreas, fegato, vescica, bocca, intestino ecc.
Gli studi sull’argomento sono sempre più numerosi man mano che si aggiungono elementi che confermano le possibilità che la cannabis offre, soprattutto nei tumori più aggressivi e con poche risorse terapeutiche .[5] [6][7]
Nel 2000 è stato condotto il primo studio su un modello animale di Glioblastoma multiforme umano( GBM) , con risultati incoraggianti, tanto che lo stesso team di ricerca, guidato dal dottor Manuel Guzman, nel 2006 lo ha eseguito sull’uomo allo scopo di verificare gli effetti della somministrazione intracranica, tramite siringa, del chemioterapico Temozolamide insieme ad un cannabioide sintetico. [8] [9]
Molti studi sono stati dedicati al cancro del seno ed hanno permesso di comprendere la particolarità dell’espressione del sistema endocannabinoide in questi tipi di tumore e la potenzialità dei derivati della cannabis anche nei tumori più difficili da trattare, come l’Erb2 sovraespresso e il triplo negativo; questi sono molto aggressivi e con tendenza a recidivare, nonostante l’uso di terapie specifiche,come il Trastuzumab.Gli studi hanno permesso di comprendere tra l’altro il ruolo dell’aumento dei recettori CB2 in questi tipi di cancro e l’utilità del CBD nei tumori a prognosi peggiore [10][12] 
Sono tanti anche gli studi che hanno dimostrato l’utilità della cannabis nel tumore del polmone, un cancro molto aggressivo, che potrebbe beneficare del suo supporto in affiancamento alle terapie più innovative, avendo dimostrato anche in questo caso proprietà antitumorigene e antimetastatiche. [13] 
Nel carcinoma della prostata , si è visto un aumento dell’espressione dei recettori CB2 ed è stata dimostrata l’azione di alcuni ceppi di cannabis, ricchi in CBD, nell’inibizione della vitalità cellulare e nel potenziamento degli effetti di bicalutamide e docetaxel cosomministrati.. E’ stato dimostrato inoltre che il CBD da solo ha ridotto le dimensioni del tumore ed ha indotto percorsi proapoptotici.[14]
L’attivazione del recettore dei cannabinoidi CB 2 induce inibizione della crescita e apoptosi in modelli di cancro del pancreas in vitro e in vivo e sembra abbia un ruolo anche nell’inibizione della propagazione del tumore agli organi adiacenti, come milza, fegato, diaframma, stomaco e intestino.[15] 
Studi suggeriscono che THC e CBD siano in grado di inibire la crescita dei tumori della bocca, per loro natura altamente aggressivi [16]
I cannabinoidi inibiscono la crescita di linee cellulari di carcinoma epatico e ne inducono la morte cellulare per autofagia. Per questo carcinoma nello stadio avanzato, ci sono poche risorse terapeutiche ed anche se trattato è soggetto frequentemente a recidive.[17] 
In uno studio italiano, il prof.Nabissi ed il suo gruppo di ricerca hanno testato il CBD nel mieloma multiplo (MM) insieme al carfilzomid ed hanno dimostrato che l’associazione offre un vantaggio ai pazienti [18] 
L’associazione di cannabis e chemioterapici classici è stata indagata da da vari studi. Colture cellulari di tumori del pancreas, di glioma, dello stomaco, del polmone e del colon sono state studiate utilizzando una gamma di agenti antineoplastici, tra cui gemcitabina, temozolomide, paclitaxel e 5-fluorouracile. Il sinergismo nell’indurre la morte delle cellule tumorali è un risultato comune, che fa ben sperare, per la possibilità di studi clinici sull’uomo in futuro. [19] 

[1]  Scott et al., The combination of cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabinol Enhances the Anticancer Effects of Radiation in an Orthotopic Murine Glioma Model, Molecular Cancer Therapeutics, 2014).
[2]  Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects Br J Pharmacol. agosto 2011; 163(7): 1344–1364.doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01238. PMCID: PMC3165946 PMID: 21749363 Ethan B Russo
[3]  Kendall, David, and Stephen Alexander.Cannabinoid Pharmacology.
Vol. 80. Academic Press, 2017.
[4]  Cannabinoids in the Management of Intractable Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting and Cancer-Related Pain, R. Sutton, P. Daeninck, J. Support Oncol. Volume 4, Number 10 – November/December 2006)
[5]  Cannabinoidi come agenti terapeutici nel cancro: stato att
uale e implicazioni future di Chakravarti et al. del 2014 (Bandana Chakravarti, Janani Ravi and Ramesh K.Ganju, Oncotarget. 2014 Aug; 5(15): 5852–5872.).
[6]  Cannabinoids, endocannabinoids, and cancer (Hermanson DJ, Marnett LJ, Cancer Metastasis Rev. 2011 Dec;30(3-4):599-612)
[7]  The use of cannabinoids as anticancer agents (Velasco G, Hernández-Tiedra S, Dávila D, Lorente M, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016 Jan 4;64:259-66)
[8]  Anti-tumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation, Nat Med. 2000 Mar;6(3):313-9).
[9]  A pilot clinical study of Δ9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glA pilot clinical study of Δ9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme (M Guzmán, M J Duarte, C Blázquez, J Ravina, M C Rosa, I Galve-Roperh, C Sánchez, G Velasco & L González-Feria, British Journal of Cancer 95, 197–203 17 July 2006) Glioblastoma multiforme (M Guzmán, M J Duarte, C Blázquez, J Ravina, M C Rosa, I Galve-Roperh, C Sánchez, G Velasco & L González-Feria, British Journal of Cancer 95, 197–203 17 July 2006)
[10]  Cannabinoids In Cannabinoids reduce ErbB2-driven breast cancer progression through Akt inhibition (MM Caffarel, C Andradas, E Mira, E Pérez-Gómez, C Cerutti, G Moreno-Bueno, JM Flores, I García-Real, J Palacios, S Mañes, M Guzmán, C Sánchez Molecular Cancer 2010 9:196)
[11] McAllister et al., Cannabidiol as a novel inhibitor of Id-1 gene expression in aggressive breast cancer cells (Mol Cancer Ther. 2007 Nov;6(11):2921-7) … l
[12]  Anti-tumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma (Ligresti A, Schiano Moriello A, Starowicz K, Matias I, Pisanti S, De Petrocellis L, Laezza C, Portella G, Bifulco M, Di Marzo V. J Pharmacol Exp Ther. 2006 May 25)
[13]   Δ9-Tetrahydrocannabinol inhibits epithelial growth factor-induced lung cancer cell migration in vitro as well as its growth and metastasis in vivo (A Preet, R K Gan & J E Groopman, Oncogene 27, 33946 10 January 2008)
[14]  Non-THC cannabinoids inhibit prostate carcinoma growth in vitro and in vivo: pro-apoptotic effects and underlying mechanisms (De Petrocellis L, Ligresti A, Schiano Moriello A, Iappelli M, Verde R, Stott CG, Cristino L, Orlando P, Di Marzo V, Br J Pharmacol. 2013 Jan;168(1):79-102) riporta che l’attivazione L, Orlando P, Di Marzo V, Br J Pharmacol. 2013 Jan;168(1):79-102)
[15]  Cannabinoids Induce Apoptosis of Pancreatic Tumor Cells via Endoplasmic Reticulum Stress–Related Genes (Arkaitz Carracedo, Meritxell Gironella, Mar Lorente, Stephane Garcia, Manuel Guzmán, Guillermo Velasco and Juan L. Iovanna Cancer Research July 2006)
[16]  Cannabinoids inhibit cellular respiration of human oral cancer cellsDonna A Whyte 1, Suleiman Al-Hammadi , Ghazala Balhaj , Oliver M Brown , Harvey S Penefsky , Abdul-Kader Souid(Whyte DA, Al-Hammadi S, Balhaj G, Brown OM, Penefsky HS, Souid AK, Pharmacology. 2010)
[17]  17 Anti-tumoral action of cannabinoids on hepatocellular carcinoma: role of AMPK-dependent activation of autophagy (Vara D, Salazar M, Olea-Herrero N, Guzmán M, Velasco G, Díaz-Laviada, Cell Death Differ. 2011)
[18]  cannabinoidi si uniscono con il carfilzomib, riducendo la vitalità e la migrazione delle cellule del mieloma multiplo Massimo Nabissi, Maria Beatrice Morelli, Massimo Offidani, Consuelo Amantini, Silvia Gentili, Alessandra Soriani, Claudio Cardinali, Pietro Leoni e Giorgio Santoni, Oncotarget 18 ottobre 2016…..
[19]  A user痴 guide to cannabinoid therapies in oncology (V. Maida e P.J. Daeninck, Curr Oncol. Dicembre 2016)