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epilessia

La cannabis è stata usata per curare l’epilessia fin dai tempi antichi.
Nei Paesi arabi, come riportato da Ibn al-Badri nel 1454, era già utilizzata come antiepilettico dal figlio del Califfo [1] Nel 1840, O’Shaughnessy’ pubblicò il primo rapporto scientifico sull’utilizzo della tintura di canapa nel trattamento degli attacchi epilettici di un “infante”. [2] Nel 1890 , J.R. Reynolds, il medico di Corte inglese, nel compendio pubblicato nel The Lancet, relativo a 30 anni di esperimenti sulla Cannabis indica, la definisce “l’agente più utile per trattare attacchi di violenti convulsioni”. [3]
Il caso più famoso al riguardo è quello di Charlotte Figi; un caso mediatico che ha suscitato l’interesse da parte di chi è in cerca di una terapia più efficace, ma anche della comunità medica e della ricerca mondiale. Tale caso è stato interessante non solo perché ci ha mostrato come la cannabis possa cambiare la vita di una persona senza alternative terapeutiche, ma anche perché ci ha introdotti nel mondo degli ibridi. Dalla condivisione di questa esperienza, si è diffusa la conoscenza che la Cannabis non è un’unica pianta con caratteristiche definite, ma una pianta che per sua natura è facilmente soggetta agli incroci spontanei, per dar luogo a varietà differenti dal punto di vista del profilo chimico e che questa capacità si può sfruttare per ottenere piante con le caratteristiche ideali alla patologia da trattare.
Tutte le specie (varietà) di cannabis possono infatti essere incrociate fra loro e generare semi che danno vita a ibridi fertili, stabilizzabili, per permettere alla nuova varietà di trasmettere i caratteri genetici inalterati. La ricerca oggi si sta indirizzando proprio verso la selezione degli ibridi, varietà che si diversificano nel quantitativo dei cannabinoidi e in cui tali principi attivi sono standardizzabili.
La cannabis in questo modo ha potuto dare le stesse prestazioni di un farmaco e le nuove genetiche perciò, pur provenendo dal mondo vegetale, proprio per le loro caratteristiche innovative, possono essere brevettabili. Mediante questo sistema le aziende, lavorando con cloni e in condizioni ambientali standard ripetibili, riescono ad ottenere una elevata omogeneità sia dal punto di vista qualitativo che quantitativo, per singola pianta e nei vari cicli. Con questo sistema si possono applicare anche tecniche di agricoltura biologica.
La varietà di cannabis utilizzata nel 2013, per la terapia di Charlotte, prende il nome di Charlotte’s Web, che richiama la bambina e l’evento mediatico che ha permesso al mondo di conoscere la sua storia e quella della sua terapia. Charlotte’s web è una varietà di Cannabis sativa, ottenuta tramite l’ibridamento di più specie di Cannabis sativa industriale. È nata nel 2011 in Colorado, dall’esperienza dei fratelli Stanley, con l’intento di creare una cannabis a basso contenuto di THC e ad alto contenuto di CBD, adatta ai trattamenti di malattie come epilessia e di alcuni disturbi neuropsichiatrici dei bambini. Questa varietà rimane ancora molto famosa per la produzione di olio ed estratti al CBD.

 
CBD nelle sindromi di Dravet e Lennox-Gastaut

Tra i bambini con epilessia resistente al trattamento, quelli che soffrono di epilessia precoce e grave, come la sindrome di Dravet (DS) e la sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), manifestano maggiori compromissioni dello sviluppo neurologico, tra cui disabilità intellettiva e autismo. La Sindrome di Dravet, il più delle volte, deriva da mutazioni nel gene SCN1A 55.
Sono caratterizzate da crisi convulsive solitamente refrattarie ai farmaci antiepilettici standard e i bambini che ne sono affetti, a partire dai primissimi anni di vita, sviluppano un’encefalopatia epilettica con conseguente compromissione cognitiva, comportamentale e motoria. L’efficacia del trattamento farmacologico è generalmente scarsa e compaiono disabilità intellettive e crisi epilettiche, talmente ricorrenti, da impedire fasi senza convulsioni. Chi ne soffre non ha la possibilità di condurre una vita normale.
Dalla letteratura si evince che il CBD ha attività nelle forme epilettiche precoci, resistenti ai farmaci classici, prescritti con appropriatezza.
È ben tollerato dai bambini e non induce effetti collaterali motori o neurotossici. [4][5] Secondo alcuni autori il CBDV ( cannabidivarina), il THCV (tetraidrocannabivarina) e il THCA (acido tetraidrocannabinolico) sarebbero ancora più efficaci del CBD come anticonvulsivanti, ma al momento non esistono studi clinici che abbiano messo in diretta comparazione questi fitocannabinoidi. [6]
Gli studi sull’uso della cannabis nelle epilessie in epoca moderna, iniziano ad arrivare dal 1967, ma purtroppo i dati non sono conclusivi perché è difficile condurre una ricerca libera. Ci sono varie forme di epilessia spesso accompagnate da patologie correlate così come ci sono tante tipologie di cannabis, ma i limiti legali ostacolano la ricerca. [6]
Presso il centro per l’epilessia terziaria dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, è stato condotto uno studio prospettico, in aperto, monocentrico, per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità dell’olio di CBD artigianale, in pazienti con encefalopatia epilettica e dello sviluppo (DEE).
L’idea dello studio è nata dall’osservazione che nel corso degli anni c’è stato un crescente uso di estratti arricchiti di CBD e di CBD puro per i disturbi convulsivi, in particolare nei bambini.
Essendo il CBD però una sostanza non controllata nell’Unione Europea, non è obbligata a nessun controllo analitico ed in commercio esistono prodotti con i titoli più svariati. Lo studio ha voluto comprendere l’efficacia degli estratti artigianali e la dose. Ha incluso pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni, con DEE e convulsioni refrattarie agli specifici farmaci antiepilettici e agli altri trattamenti complementari, come la stimolazione del nervo vago e la dieta chetogenica.
I pazienti sono stati trattati per almeno 6 mesi. L’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con CBD sono state valutate attraverso il monitoraggio della frequenza delle crisi e le segnalazioni degli effetti avversi. Le osservazioni sperimentali hanno suggerito che il CBD può avere effetti benefici nei pazienti con Encefalopatia Epilettica precoce e un profilo di sicurezza accettabile, ma come sempre, anche questi autori suggeriscono l’opportunità di uno studio scientifico randomizzato controllato con placebo, per valutare formalmente la sicurezza e l’efficacia del CBD nei pazienti con DEE. [7]
Recentemente è arrivato sul mercato Epidiolex , uno sciroppo a base di CBD formulato dalla casa farmaceutica GW Pharmaceuticals ed approvato per la Sindrome di Dravet e per la Lennox-Gastaut, entrambe molto aggressive nei bambini e negli adolescenti. Il foglietto illustrativo nella sezione riferita al meccanismo di azione del CBD afferma:
” I meccanismi con cui il cannabidiolo esercita i suoi effetti anticonvulsivanti negli esseri umani non sono noti con precisione. Il cannabidiolo non esercita i suoi effetti anticonvulsivanti tramite interazione con i recettori cannabinoidi. Il cannabidiolo riduce l’ipereccitabilità neuronale agendo sulla modulazione del calcio intracellulare tramite i canali GPR55 (recettore 55 accoppiato alle proteine G) e TRPV1 (recettore vanilloide a potenziale transitorio di tipo 1) e sulla modulazione della trasduzione del segnale mediata dall’adenosina, mediante l’inibizione della captazione cellulare di adenosina attraverso il trasportatore nucleosidico equilibrativo di tipo 1 (ENT1)”.
Nel foglietto illustrativo quindi viene confermato quanto riportato ampiamente dalla letteratura: il CBD ha effetti neuroprotettivi e antinfiammatori, è ben tollerato negli esseri umani e il meccanismo con cui svolge la sua attività come antiepilettico non è completamente noto, ma si ipotizza attraverso vie indipendenti dal recettore CB.
La ricerca nel tempo ha dimostrato che nell’attività del CBD possono essere coinvolti molti dei potenziali bersagli dei cannabinoidi. Il CBD e i composti correlati possono ridurre l’eccitabilità neuronale e la trasmissione neuronale attraverso la modulazione del calcio intracellulare interagendo con i recettori TRP, GPR55 o VDAC1. Si è visto tra i meccanismo antinfiammatori del CBD, la modulazione del rilascio di TNFα e l’inibizione della ricaptazione dell’adenosina, che possono essere coinvolti nell’anti-ictogenesi (cioè nel contrasto dei meccanismi che generano l’epilessia e la sua diffusione), ma sono necessari attenti studi farmacologici per delineare ulteriormente i meccanismi.) [8]
La cannabis di per sé è una miniera di risorse [9] e il CBD una molecola magica ancora tutta da scoprire, sulla quale c’è ancora molto da imparare. Non è ancora completamente chiaro come il CBD possa svolgere i suoi molteplici effetti biologici, ma le sue potenzialità sono sempre più evidenti. La sua attività sui disturbi del Sistema Nervoso suggerisce che il CBD possa essere utile anche sulle patologie neurologiche concomitanti, che possono complicare la vita delle persone con epilessia. Si ritiene che l’identificazione dei bersagli del CBD possa fornire importanti informazioni sui meccanismi delle convulsioni e dell’epilessia.

[1] Ibn al-Badri Cannabis_Epilepsy_ben-whalley.pdf
[2] O’Shaughnessy, W. B. (1843).
On the Preparations of the Indian Hemp, or Gunjah: Cannabis Indica Their Effects on the Animal System in Health, and their Utility in the Treatment of Tetanus and other Convulsive Diseases.
BMJ, s1-5(123), 363-369. doi:10.1136/bmj.s1-5.123.363
[3] Reynolds, J. B. (1868). On the therapeutical uses and toxic effects of cannabis indica .
[4] Devinsky, Orrin, et al. “Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox–Gastaut Syndrome.”New England Journal of Medicine 378.20 (2018): 1888-1897.
[5] Tzadok, M., Uliel-Siboni, S., Linder, I., Kramer, U., Epstein, O., Menascu, S., Ben-Zeev, B. (2016).
CBD-enriched medical cannabis for intractable pediatric epilepsy.
Seizure, 35, 41-44. doi:10.1016/j.seizure.2016.01.004
[6] Pertwee, R. G., Williams, C. M., Jones, N. A., & Whalley, B. J. (2014).
Cannabis and Epilepsy. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.New York: Oxford University Press.
[7] Nicola Pietrafusa, Alessandro Ferretti, Marina Trivisano, Luca de Palma, Costanza Calabrese, Giusy Carfì Pavia, Ilaria Tondo, Simona Cappelletti, Federico Vigevano & Nicola Specchio
Purified Cannabidiol for Treatment of Refractory Epilepsies in Pediatric Patients with Developmental and Epileptic Encephalopathy
[8]Cannabidiolo: farmacologia e potenziale ruolo terapeutico nell’epilessia e in altri disturbi neuropsichiatrici
Orrin Devinsky , 1 Maria Roberta Cilio , 2 Helen Cross , 3 Javier Fernandez-Ruiz , 4 Jacqueline French , 1 Charlotte Hill , 13 Russell Katz , 5 Vincenzo Di Marzo , 6 Didier Jutras-Aswad , 7 William George Notcutt , 8 Jose Martinez- Orgado , 9 Philip J. Robson , 10 Brian G. Rohrback , 11 Elizabeth Thiele , 12 Benjamin Whalley ,13 e Daniel Friedman 1
[9]Cannabis sativa: la pianta dalle mille e una molecola” di Christelle M. Andre, Jean-Francois Hausman e Gea Guerriero (Front Plant Sci. 2016; 7: 19.